硒在1817年被發現後，二百多年來對硒的研究發展，從早期視為有毒物質，逐漸被發現其營養功能，隨後確定硒是人體必需的微量元素，到證實其生理及分子機制性表現等的研究進展，可以說很少有一種元素像硒一樣對人類生活產生如此深遠的影響。本篇將針對以下內容加以討論:

1. 硒的發現階段：1817年至1950年
2. 確認硒營養功能的里程碑階段：1957年至1970年
3. 確認硒是必需的微量元素階段： 1973年至1974年
4. 中國的研究成果階段： 1979年至1996年
5. 硒防癌里程碑： 1996年亞利桑那實驗
6. 生理及分子機制性表現的證實階段： 九0年代後
7. 阿茲海默症新契機階段： 2018年台灣團隊的成果
8. 二百年來研究成果整理
9. 本篇重點整理

單元一 硒的發現階段：1817年至1950年

1817年瑞典化學家貝則里斯(Berzelius)在焙燒黃鐵礦製成硫酸時,發現在鉛室的壁上和底部附著有紅色的泥粉。將其加熱後，有一股似腐爛蘿蔔的臭味。經過研究泥粉中確認有一種新的元素，性質與碲相似。當時，碲已經有了一個名字Tellurium，是以拉丁文的地球（Tellus）來命名的。因此，作為碲的姊妹元素，貝則里斯根據古希臘神話中的月亮女神(Selene)一詞將此元素取名為Selenium，中文稱為硒。按照希臘神話的說法，月亮女神Selene是太陽神阿波羅的妹妹，她與阿波羅一樣喜歡森林、草原和海洋，是生命的保護神。

硒是一種非金屬化學元素，帶負電荷，在化學元素週期表中原子序數為34，化學符號Se，原子量78.96。硒在地殼中的含量僅為一億分之一，很難找到硒礦。硒的用途非常廣泛，應用於冶金、玻璃、陶瓷、電子、太陽能等眾多領域。早期視為是毒性物質。元素態的硒和大部分的金屬硒化物毒性較小。而硒酸鹽和亞硒酸鹽的毒性較大，硒化氫（hydrogen
selenide）的毒性最大，是一種氣狀的硒化合物。

1856年美國西部美國南達科他州的軍醫有紀錄顯示馬匹餵食高含量硒之牧草產生硒中毒現象，症狀是蹄及毛的脫落。1929年，美國南達科他州實驗站開始對一些地區出產的有毒玉米和小麥進行研究，結果證實其中的有毒成分為硒。

此階段可以說是將硒視為有毒元素的階段。我們以表1列出硒的發現階段的重要成果。

（貝則里斯Jons Jakob Berzelius ，1779年至1848年)

表1 硒的發現階段重要成果

階段	編號	年代	學者或地區	重要成果
(一) 硒 的發現	1	1817	貝則里斯(Berzelius) ，瑞典	貝則里斯發現硒，命名為 Selenium(月亮女神)
	2	1856	美國	當地牧草餵馬發生蹄及毛脫落等硒中毒現象
	3	1929	美國	有毒玉米和小麥證實其中的有毒成分為硒

單元二 確認硒營養功能的里程碑階段：1957年至1970年

1954年法國科學家舒瓦茲（Schwarz）在研究引起肝壞死的病因時，最初發現含硫胺基酸及維生素E這兩個因素對肝臟有顯著保護作用，他同時發現還有第三個因素，但不知是何物質。直到1957年他證實該物質就是硒，硒對肝臟有更強的保護作用，也具有動物營養作用，是動物必需的微量元素。舒瓦茲的研究成果是人類認識硒營養功能的第一個里程碑，開啟了科學家研究硒議題的興趣。為了紀念舒瓦茲，國際生物化學家協會於1979年設立了舒瓦茲（Schwarz）獎，以獎勵在微量元素研究領域中有傑出貢獻的科學家。

1957年Mills和Randall發現哺乳動物體內第一個被確認的蛋白酵素―榖胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）。榖胱甘肽過氧化物酶是機體內廣泛存在的一種重要的過氧化物分解酶。一個榖胱甘肽過氧化物酶分子含4個硒原子。只有在硒存在之下，這個分解酶才能使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，同時促進過氧化氫的分解，從而保護細胞膜的結構及功能不受過氧化物的干擾及損害。在缺硒的情況下，這個分解酶的活性無法發揮。

這些研究的發表引起了各國科學家高度的關注，紛紛投入硒的研究。1960年代初期發明了測定硒元素的方法，有研究發現硒可以預防家畜的白肌病。1966年第一屆「硒在生物和醫學中的研究和進展」國際研討會在美國召開。這是最早的以單一元素作為議題而舉行的國際研討會，開展了科學家廣泛深入對硒與健康關係的研究。

我們以表2列出確認硒營養功能階段的重要成果。

表2 確認硒營養功能階段重要成果

階段	編號	年代	學者或地區	重要成果
(二) 確認硒營養功能	1	1957	舒瓦茲（Schwarz）	發現硒對肝臟有明顯的保護作用。引起了科學家研究硒與健康的興趣。為了紀念舒瓦茲，1979年設立了舒瓦茲獎，以獎勵在微量元素領域中有傑出貢獻的科學家
	2	1957	Mills和Randall	發現哺乳動物體內第一個被公認的含硒酶: 榖胱甘肽過氧化物酶
	3	1966	美國	第一屆「硒在生物和醫學中的研究和進展」國際研討會在美國召開。是最早的以單一元素作為議題而舉行的國際討論會

單元三 確認硒是必需的微量元素階段： 1971年至1974年

1971年美國Shamberger經臨床研究後指出，低硒地區及血硒低的人群中癌發病率高，消化道及乳腺癌尤為顯著。這是最早的有關硒與癌症關係的研究。

隨後都有相關研究證實飲食中硒攝取量越低的人群，結腸癌、直腸癌、攝護腺癌、食道癌及胃癌等等發病率及死亡率越高。

1973年John
Rotruck等學者提出硒是榖胱甘肽過氧化物酶分子的一個重要組成部分，GSH―Px中的硒占人體總硒量的三分之一，與免疫、抗老化、抗氧化及抗癌等密切相關，在分子機制上確立了硒是人體必需的微量元素。

WHO的確認

1973年世界衛生組織（WHO）向外公告確認硒是人類和動物生命中必需的微量元素。

FDA的確認

1974年美國食品與藥物管理局(FDA)為保證人能獲得足夠的硒，規定在可食用動物的飼料中，必須添加一定劑量的硒。(1989年，擴大添加範圍及提高了硒的劑量。2016年又規定把硒列入嬰兒配方奶粉所需營養清單之中，並規定嬰兒配方奶粉須標明每100大卡的硒含量，最低及最高硒含量分別為2微克/100大卡及7微克/100大卡)。

此階段研究成果是發現硒有抗氧化、抗癌、免疫與抗衰老等重要作用。因此，WHO與FDA都正式認定硒是人類和動物生命中必需的微量元素。我們以表3列出此階段的重要成果。

表3確認硒是必需的微量元素階段的重要果

階段	編號	年代	學者或地區	重要成果
(三) 確硒是必需的微量元素	1	1971	美國Shamberger 等	臨床研究後指出，低硒地區及血硒低的人群中癌發病率高，消化道及乳腺癌尤為顯著，這是最早的有關硒與癌症關係的研究。隨後有研究證實硒攝取量越低的人群，結腸癌、直腸癌、攝護腺癌、食道癌及胃癌等等發病率及死亡率越高
	2	1973	John Rotruck等	論文發表於《Science》期刊上，提出硒是榖胱甘肽過氧化物酶分子的一個重要組成部分，與免疫、衰老、抗氧化及抗癌等密切相關，在分子機制上確立了硒是人體必需的微量元素
	3	1973	世界衛生組織（WHO）	確認硒是人類和動物生命中必需的微量元素
	4	1974	美國FDA	為保證人能獲得足夠的硒，規定在可食用動物的飼料中，必須添加一定劑量的硒

單元四 中國的研究成果階段： 1979年至1996年

中國大陸東北地區在1930年代，流行一種死亡率甚高的疾病，患者會出現骨關節變形、前手臂彎曲及孩童發生骨骼不正常生長等症狀。主要症狀是擴張性心肌病變。如心肌呈變形、壞死、和疤痕形成，心臟擴張腫大。心臟切面可以看到大小不等黃色、灰白色壞死及纖維化的疤痕，在顯微鏡下也可以觀察到心肌變性、肌纖維腫大及壞死等現象，造成心肌病變和休克等現象，迅速死亡。1935年黑龍江省克山縣志上就記載著當地百姓「不明急死」，一直找不出病因，也無良方。克山症的發生除了黑龍江省之外，在吉林、遼寧、內蒙古、河北、河南、山東、山西、陝西、甘肅、四川、雲南、西藏等地區都有病例。因為黑龍江省克山縣是此病高流行的地區，所以被稱為克山症（Keshan
Disease）。

克山症與硒

克山症的臨床症狀主要為急性和慢性心功能不全、心臟擴大、心律不整以及腦、肺、腎等栓塞等。經過中國科學家深入的研究發現，患者多為兒童和多產的母親。中國科學院地理研究所在1970年代從全國六個省五十三個縣，包括克山病區及非病區採集二百多種糧食樣本，針對十六種與健康有關的元素，即鉀、磷、硫、鎂、鈉、鈣、鋅、銅、錳、硼、硒、鉛、鋇、鈷、鍶及鉬等，發現與克山病最相關的就是硒元素。克山病患者的抗氧化酵素硒含量偏低，主因是該地區的土壤含硒量偏低，居民無法從食物獲得足夠的硒量。經過科學家的證實克山病與地方性缺硒有關。這些流行地區居民在服用少量的硒酸鈉之後，在1970年代病情得以控制。經多年推廣，已證實服用少量的硒酸鈉可明顯降低發病率。通常採用每10天口服一次，1至5歲1mg(毫克)，6至10歲2mg，11至15歲3mg，16歲以上4mg，非發病季節可停服三個月。此外，也在流行區推薦使用含硒食鹽，並推廣農村使用含硒液浸過的種子種植或在植物根部施加含硒肥料以提高農作物中含硒量。硒可治療和預防克山病，科學家確證了硒是人體必需的微量元素。人應該像每天必須攝取澱粉、蛋白質和維生素一樣，也必須每天攝取適量的硒。

土壤含硒量的調查

由於硒在地球表面的含量分布是不均勻的，經過克山症的治癒經驗，引發中國進行全國土壤含硒量的大規模調查。1982年中國科學院地理所公布中國有72%地區土壤含硒量小於0.1mg/kg(每公斤土壤含硒量不足0.1毫克)
，涵蓋中國2/3的人口區域屬於嚴重缺硒或低硒地區。其中含量小於
0.02mg/kg的地區占29％，為嚴重缺硒地區。

表4 土壤按含硒量的世界標準分類

土壤硒含量( mg/kg) (每公斤土壤含硒的毫克數)	0.02以下	0.02—0.1	0.1—0.4	0.4以上
分類	嚴重缺硒土壤	缺硒土壤	一般土壤	富硒土壤

中國學者楊光圻及其團隊因為硒與克山病關係的研究成就而獲得1984年國際舒瓦茲
(Schwarz)獎。

硒與長壽

1984年中國科學家針對湖北百歲老人聚居區的土壤、水、穀物及百歲老人血液、頭髮硒含量測量，發現硒高於平均水平2
3倍。1985年對中國第一長壽村廣西巴馬縣調查，發現居民癌症發病率及心腦血管發病率只有全國平均水平的5%，其土壤的硒含量達到0.5毫克/公斤，超過國際衛生組織公佈的正常土壤值的5倍。

硒與胃癌及食道癌

1985年至1991年中美兩國科學家共同合作在河南省進行29584人實驗，每天服用200μg(微克)硒可顯著降低癌症患者的死亡率，其中對胃癌患者（死亡率降低20％）及食道癌（死亡率降低17％）最為明顯。

硒與肝癌

1990年中國學者於樹玉在江蘇啟東縣13萬居民的肝癌高發區調查，發現補硒可使肝癌發生率下降35％，有肝癌家族史者發病率下降50％。於樹玉的研究成果獲得1996年國際舒瓦茲
(Schwarz)獎。

建議每日膳食硒供給量

1990年中國學者楊光圻長達8年的調查研究後提出硒的生理需要量為40微克(μg
/日)，上限量為800μg
/日。建議膳食硒供給量範圍為每日50至250μg，最高硒安全攝入量為每日400μg。此一建議獲得FAO/WHO/IAEA等國際組織所採用。

中國科學家積極投入硒的研究，其引發之基本因素就是克山症的發生。從而發現中國是缺硒地區，為了國民健康，在硒研究上可以說是國家支持下跨學科的全面性及整合性的研究，研究的成果可以說相當豐碩。我們以表5列出此階段的重要成果。

表5中國究成果階段的重要成果

階段	編號	年代	學者或地區	重要成果
(四) 中 國 研 究 成 果	1	1979	中國科學家	發現1930年代流行的克山症，病區居民的血硒水平明顯偏低。通過對病人補硒，缺硒地區的克山病得以控制
	2	1982	中國科學院地理所	公布中國有72%地區涵蓋2/3的人口屬於缺硒或低硒地區
	3	1984	中國楊光圻等	硒與克山病發病關係研究發表，榮獲舒瓦茲 (Schwarz)獎(1984年)
	4	1985	中國科學院	針對湖北百歲老人聚居區的土壤、水、穀物及百歲老人血液、頭髮硒含量測量，硒高於平均水平23倍。對中國第一長壽村廣西巴馬縣調查，癌症發病率及心腦血管發病率只有全國平均水平的5%，其土壤的硒含量達到0.5毫克/公斤，超過國際衛生組織公佈的正常值的5倍
	5	1985至1991	中美兩國科學家	在河南省進行29584人實驗，每天服用200μg硒可顯著降低癌症患者的死亡率，其中對胃癌患者（死亡率降低20％）及食道癌（死亡率降低17％）最為明顯
	6	1984至1990	中國於樹玉	於江蘇啟東縣13萬居民的肝癌高發區調查，發現補硒可使肝癌發生率下降35％，有肝癌家族史者發病率下降50％。獲得國際舒瓦茲 (Schwarz)獎(1996年)
	7	1990	中國楊光圻	八年的調查研究後發現硒的生理需要量為40μg/日，上限量為800μg/日。建議膳食硒供給量範圍為每日50至250μg，最高硒安全攝入量為每日400μg，被國際認可採用

單元五 硒防癌里程碑階段：1988年及1996年實驗

1988年，科學家克萊門特( Clement
)挑選了59名患癌症瀕臨死亡的志願者，進行了硒的藥效試驗。4個月後，41名患者腫瘤縮小了60%至100%。三年後，對這些試驗者進行跟蹤調查，發現有49位仍存活(存活率83%)。這就是著名的邁阿密抑瘤試驗。

1983至1996年美國Larry C.
Clark(克拉克)領導了硒防癌試驗，Clark在亞利桑那癌症中心對1312例癌症患者進行了13年大規模的試驗，每日補充200μg硒，癌症死亡率下降了50%，癌症總發病率下降了37%。其中攝護腺癌發病率下降63%，結腸癌發病率下降58%，肺癌發病率下降46%。克拉克的這項實驗稱為硒防癌里程碑研究。

我們以表6列出此階段的重要成果。

表6硒防癌里程碑階段的重要成果

階段	編號	年代	學者或地區	重要成果
(五) 硒防癌里程碑階段		1988	美國Clement	59名患癌症瀕臨死亡的志願者，進行了硒的藥效試驗。4個月後，41名患者腫瘤縮小了60%至100%。三年後，對這些試驗者進行跟蹤調查，發現有49位仍存活
		1983至1996	美國Clark	亞利桑那癌症中心對1312例癌症患者進行了13年大規模的試驗，每日補充200μg硒，癌症死亡率下降了50%，癌症總發病率下降了37%。其中攝護腺癌發病率下降63%，結腸癌發病率下降58%，肺癌發病率下降46%。稱為「硒防癌里程碑」研究

單元六 生理及分子機制性表現的證實階段： 九0年代後

1990年開始，可以說是硒研究的大放異彩年代。舉出一些重大的成果如下:

1. 1990年日本國立健康研究院提出硒具有與胰島素相似的作用，可調節體內糖尿病的症狀
2. 1994年Taylor提出補硒有利於抑制病毒的複製，通過提高機體免疫力而產生保護機能，更重要的是硒可以直接殺死病毒。解釋了硒預防和治療病毒的機制性表現
3. 1995年Beck等發表宿主硒營養狀態對病原體遺傳影響的論文。非致病的良性柯薩奇病毒在低血硒的小鼠體內會發生基因突變而導致成為惡性病毒，而在高血硒小鼠體內則無此變化
4. 1999年Gladyshev等測出愛滋病毒感染的T細胞中硒蛋白含量減少，證明缺硒與愛滋病毒有關
5. 2000年美國國家科學院研究人員發現硒蛋氨酸能夠激活抑癌基因P53。P53基因可以通過促使異常細胞凋亡或者阻礙癌細胞的複製而達到預防腫瘤的作用
6. 2003年Taylor發現在SARS冠狀病毒體內有硒結合蛋白質的存在，並推測這種硒蛋白可能與這種病毒的致病能力有關
7. 2003年美國FDA授權食品標籤可標示硒和癌症的健康聲明
8. 2004年美國研究人員用大劑量硒與治療腸癌的化療藥物並用，有顯著效果。敏感性腸癌治癒率100％(單用化療藥物只有20％至30%)，不敏感性腸癌治癒率40％至80％(單用化療藥物只有0％至10％)
9. 2005年，美國國家健康研究院(NIH)發表降低抗癌藥劑毒性的專利。專利稱，硒可減輕抗癌藥物醫治時的毒性，化療藥物與硒聯用，可增強化療藥物的服用量，顯著提升醫治效果及減輕化療藥物毒物副作用
10. 2005年中國化學教課書（九年級下冊）以及高等院校醫藥教材中將硒有防癌抗癌作用寫入，內容為「硒能抑制癌細胞生長及其DNA， RNA和蛋白質合成，抑制癌基因的轉錄，干擾致癌物質的代謝」

我們以表7列舉出此階段的重要成果。

表7生理及分子機制性表現的證實階段的重要成果(列舉)

階段	編號	年代	學者或地區	重要成果
(六) 生理及分子機制性表現的證實	1	1990	日本國立健康研究院	發現硒具有與胰島素相似的作用，可調節體內糖尿病的症狀
	2	1994	Taylor	由病毒引發的疾病，補硒有利於抑制病毒的複製，通過提高機體免疫力而產生保護機能，更重要的是硒可以直接殺死病毒。解釋了硒預防和治療病毒的機制性表現
	3	1995	Beck等	發表宿主硒營養狀態對病原體遺傳影響的論文。非致病的良性柯薩奇病毒在低血硒的小鼠體內會發生基因突變而導致成為惡性病毒，而在高血硒小鼠體內則無此變化
	4	1999	Gladyshev等	測出愛滋病毒感染的T細胞中硒蛋白含量減少，證明缺硒與愛滋病毒有關
	5	2000	美國國家科學院	研究人員發現硒蛋氨酸能夠激活抑癌基因P53。P53基因可以通過促使異常細胞凋亡或者阻礙癌細胞的複製而達到預防腫瘤的作用
	6	2003	Taylor	發現在SARS冠狀病毒體內有硒結合蛋白質的存在，並推測這種硒蛋白可能與這種病毒的致病能力有關
	7	2003	美國FDA	授權食品標籤可標示硒和癌症的健康聲明
	8	2004	美國	用大劑量硒與治療腸癌的化療藥物並用，有顯著效果。敏感性腸癌治癒率100％(單用化療藥只有20％至30%)，不敏感性腸癌40％～80％(單用化療藥只有0％至10％)
	9	2005	美國國家健康研究院(NIH)	發表降低抗癌藥劑毒性專利。硒可減輕抗癌藥物的毒性，化療藥物與硒聯用，可增強化療藥物的服用量，顯著提升醫治效果及減輕化療藥物毒性副作用
	10	2005	中國	中國化學教課書（九年級下冊）以及高等院校醫藥教材中將硒有防癌抗癌作用寫入，內容為「硒能抑制癌細胞生長及其DNA， RNA和蛋白質合成，抑制癌基因的轉錄，干擾致癌物質的代謝」

單元七 阿茲海默症新契機階段： 2018年台灣團隊的成果

2015年中研院顏雪琪教授團隊破解硒蛋白的品管機制發表於《Science》期刊及2018年5月發表於《Molecular
Cell》期刊。研究發現阿茲海默症、帕金森氏症、漸凍人和癌症等疾病，都與人體內缺陷蛋白質堆積相關。硒蛋白CRL2可以透過缺陷蛋白質尾端特徵辨識，將其降解成無害的胜肽或胺基酸。硒蛋白CRL2成為治療阿茲海默症新契機。

表8 台灣顏雪琪團隊的成果論文摘要(來源www.ncbi.nlm.nih.gov)

Mol Cell. 2018 May 17;70(4)：602-613.e3. doi： 10.1016/j.molcel.2018.04.006 C-Terminal End-Directed Protein Elimination by CRL2 Ubiquitin Ligases. Lin HC1, Yeh CW2, Chen YF2, Lee TT2, Hsieh PY2, Rusnac DV3, Lin SY1, Elledge SJ4, Zheng N3, Yen HS5. Author information Institute of Molecular Biology, Academia Sinica, Taipei 11529, Taiwan; Genome and Systems Biology Degree Program, National Taiwan University and Academia Sinica, Taipei 10617, Taiwan. Institute of Molecular Biology, Academia Sinica, Taipei 11529, Taiwan. Howard Hughes Medical Institute, Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA Howard Hughes Medical Institute, Department of Genetics, Harvard Medical School, Division of Genetics, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA. Institute of Molecular Biology, Academia Sinica, Taipei 11529, Taiwan; Genome and Systems Biology Degree Program, National Taiwan University and Academia Sinica, Taipei 10617, Taiwan. Electronic address： hyen@imb.sinica.edu.tw. Abstract The proteolysis-assisted protein quality control system guards the proteome from potentially detrimental aberrant proteins. How miscellaneous defective proteins are specifically eliminated and which molecular characteristics direct them for removal are fundamental questions. We reveal a mechanism, DesCEND (destruction via C-end degrons), by which CRL2 ubiquitin ligase uses interchangeable substrate receptors to recognize the unusual C termini of abnormal proteins (i.e., C-end degrons). C-end degrons are mostly less than ten residues in length and comprise a few indispensable residues along with some rather degenerate ones. The C-terminal end position is essential for C-end degron function. Truncated selenoproteins generated by translation errors and the USP1 N-terminal fragment from post-translational cleavage are eliminated by DesCEND. DesCEND also targets full-length proteins with naturally occurring C-end degrons. The C-end degron in DesCEND echoes the N-end degron in the N-end rule pathway, highlighting the dominance of protein “ends” as indicators for protein elimination.

單元八 二百年來研究成果整理

1. 2017年瑞典政府為紀念貝則里斯發現硒200周年，舉辦「第11屆硒與生物學和醫學」暨「第五屆國際硒與環境和人體健康」國際研討會。
2. 從美國NCBI (國家生物技術資訊中心)查詢醫學論文(網址www.ncbi.nlm.nih.gov)，截至2018年底有關硒的國際醫學論文已累計33063篇。證實硒與抗氧化、及癌症、新血管疾病、糖尿病、失智症、阿茲海默症、巴金森氏症及紅斑性狼瘡等重大疾病的機制性表現。

表9：硒的國際醫學論文篇數統計

排序	分類	篇數比例(%)
1	抗氧化	70
2	防癌	18
3	心血管	7
4	糖尿病	3
5	阿茲海默症	0.8
6	失智症	0.5
7	巴金森氏症	0.3
8	紅斑性狼瘡	0.1

(硒與重大疾病的機制性表現)

表10 二百年來硒研究重大里程碑(一) (1817年至1974年)

階段	編號	年代	學者或地區	重要里程碑
(一) 硒 的發現	1	1817	貝則里斯(Berzelius) ，瑞典	貝則里斯發現硒，命名為 Selenium(月亮女神)
	2	1856	美國	當地牧草餵馬發生蹄及毛脫落等硒中毒現象
	3	1929	美國	有毒玉米和小麥證實其中的有毒成分為硒
(二) 營養功能確認	1	1957	舒瓦茲（Schwarz）	發現硒對肝臟有明顯的保護作用。引起了科學家研究硒與健康的興趣。為了紀念舒瓦茲，1979年設立了舒瓦茲獎，以獎勵在微量元素領域中有傑出貢獻的科學家
	2	1957	Mills和Randall	發現哺乳動物體內第一個被公認的含硒酶―榖胱甘肽過氧化物酶
	3	1966	美國	第一屆「硒在生物和醫學中的研究和進展」國際討論會在美國召開。是最早的以單一元素作為議題而舉行的國際討論會
(三) 確認 為人體必需元素	1	1971	美國Shamberger	臨床研究後指出，低硒地區及血硒低的人群中癌發病率高，消化道及乳腺癌尤為顯著。這是最早的有關硒與癌症關係的研究
	2	1973	John Rotruck等	論文發表於《Science》期刊上，提出硒是榖胱甘肽過氧化物酶分子的一個重要組成部分，與免疫、衰老、抗氧化、抗癌密切相關，在分子機制上確立了硒是人體必需的微量元素
	3	1973	世界衛生組織（WHO）	確認硒是人類和動物生命中必需的微量元素
	4	1974	美國FDA	為保證人能獲得足夠的硒，規定在可食用動物的飼料中，必須添加一定劑量的硒(1989年，擴大添加範圍及提高了硒的劑量，2016年又規定把硒列入嬰兒配方奶粉所需營養清單之中，並規定須標明每100大卡的硒含量，最低及最高硒含量分別為2微克/100大卡及7微克/100大卡)

表11 二百年來硒研究重大里程碑(二) (1979年至1990年)

階段	編號	年代	學者或地區	重要里程碑
(四) 中 國 研 究 成果	1	1979	中國科學家	發現1930年代流行的克山症，病區居民的血硒水平明顯偏低。通過對病人補硒，缺硒地區的克山病得以控制
	2	1982	中國科學院地理所	經過大規模調查，公布中國有72%地區涵蓋2/3的人口屬於缺硒或低硒地區
	3	1984	中國楊光圻等	硒與克山病發病關係研究發表，榮獲舒瓦茲 (Schwarz)獎(1984年)
	4	1985	中國科學院	針對湖北百歲老人聚居區的土壤、水、穀物及百歲老人血液、頭髮硒含量測量，硒高於平均水平2至3倍。對中國第一長壽村，廣西巴馬縣調查，癌症發病率及心腦血管發病率只有全國平均水平的5%，其土壤的硒含量達到0.5毫克/公斤，超過國際衛生組織公佈的正常值的5倍
	5	1985至1991	中美兩國科學家	在河南省進行29584人實驗，每天服用200μg硒可顯著降低癌症患者的死亡率，其中對胃癌患者（死亡率降低20％）及食道癌（死亡率降低17％）最為明顯
	6	1984至1990	中國於樹玉	於江蘇啟東縣13萬居民的肝癌高發區調查，發現補硒可使肝癌發生率下降35％，有肝癌家族史者發病率下降50％。獲得國際舒瓦茲 (Schwarz)獎(1996年)
	7	1990	中國楊光圻	八年的調查研究後發現硒的生理需要量為40μg/日，上限量為800μg/日。建議膳食硒供給量範圍為每日50-250μg，最高硒安全攝入量為每日400μg，被國際認可
(五)亞利桑那 實驗	1	1988	美國Clement	59名患癌症瀕臨死亡的志願者，進行了硒的藥效試驗。4個月後，41名患者腫瘤縮小了60%-100%。三年後，對這些試驗者進行跟蹤調查，發現有49位仍 存活
	2	1983至1996	美國Clark	亞利桑那癌症中心對1312例癌症患者進行了13年大規模的試驗，每日補充200μg硒，癌症死亡率下降了50%，癌症總發病率下降了37%。其中攝護腺癌發病率下降63%，結腸癌發病率下降58%，肺癌發病率下降46%。稱為「硒防癌里程碑」研究

表12 二百年來硒研究重大里程碑(三) (1990年至2005年)

階段	編號	年代	學者或地區	重要成果
(六) 生理及分子機制性表現的證實	1	1990	日本國立健康研究院	發現硒具有與胰島素相似的作用，可調節體內糖尿病的症狀
	2	1994	Taylor	由病毒引發的疾病，補硒有利於抑制病毒的複製，通過提高機體免疫力而產生保護機能，更重要的是硒可以直接殺死病毒。解釋了硒預防和治療病毒的機制性表現
	3	1995	Beck等	發表宿主硒營養狀態對病原體遺傳影響的論文。非致病的良性柯薩奇病毒在低血硒的小鼠體內會發生基因突變而導致成為惡性病毒，而在高血硒小鼠體內則無此變化
	4	1999	Gladyshev等	測出愛滋病毒感染的T細胞中硒蛋白含量減少，證明缺硒與愛滋病毒有關
	5	2000	美國國家科學院	研究人員發現硒蛋氨酸能夠激活抑癌基因P53。P53基因可以通過促使異常細胞凋亡或者阻礙癌細胞的複製而達到預防腫瘤的作用
	6	2003	Taylor	發現在SARS冠狀病毒體內有硒結合蛋白質的存在，並推測這種硒蛋白可能與這種病毒的致病能力有關
	7	2003	美國FDA	授權食品標籤可標示硒和癌症的健康聲明
	8	2004	美國	用大劑量硒與治療腸癌的化療藥物並用，有顯著效果。敏感性腸癌治癒率100％(單用化療藥只有20％至30%)，不敏感性腸癌40％至80％(單用化療藥只有0％至10％)
	9	2005	美國健康研討院(NIH)	發表降低抗癌藥劑毒性專利。專利稱，硒可減輕抗癌藥物的毒性，化療藥物與硒聯用，可增強化療藥物的服用量，顯著提升醫治效果及減輕化療藥物毒性副作用
	10	2005	中國	中國化學教課書（九年級下冊）以及高等院校醫藥教材中將硒有防癌抗癌作用寫入，內容為「硒能抑制癌細胞生長及其DNA， RNA和蛋白質合成，抑制癌基因的轉錄，干擾致癌物質的代謝」

表13 二百年來硒研究重大里程碑(四) (2015年至今)

	編號	年代	學者或地區	重要里程碑
(七) 阿茲海默症新契機	1	2015 2018	台灣顏雪琪	2015年中研院顏雪琪教授團隊破解硒蛋白的品管機制發表於《Science》期刊， 2018年5月發表於《Molecular Cell》期刊。研究發現阿茲海默症、帕金森氏症、漸凍人和癌症等疾病，都與人體內缺陷蛋白質堆積相關。硒蛋白CRL2可以透過缺陷蛋白質尾端特徵辨識，將其降解成無害的胜肽或胺基酸。硒蛋白CRL2成為治療阿茲海默症新契機
(八) 二百年來整理	1	2017	瑞典	瑞典政府為紀念貝則里斯發現硒200周年，舉辦「第11屆硒與生物學和醫學」暨「第五屆國際硒與環境和人體健康」國際研討會
	2	2018	全世界	從美國NCBI (國家生物技術資訊中心)查詢醫學論文(網址www.ncbi.nlm.nih.gov)，截至2018年底有關硒的國際醫學論文已累計33063篇。證實硒與抗氧化、及癌症、心血管疾病、糖尿病、失智症、阿茲海默症、巴金森氏症及紅斑性狼瘡等重大疾病的機制性表現

單元九 本篇重點整理

1. 1817年貝則里斯發現硒元素後，一直到1957年共約130年的歲月中，硒被視為有毒元素，它的功能被埋沒了。
2. 1957年法國科學家舒瓦茲（Schwarz）證實除了含硫胺基酸及維生素E這兩個因素對肝臟有顯著保護作用外，他同時發現還有第三個因素，就是硒。硒對肝臟有更強的保護作用，也具有動物營養作用，是動物必須的微量元素。舒瓦茲的研究成果是人類認識硒營養功能的第一個里程碑。
3. 同一年Mills和Randall發現哺乳動物體內第一個被確認的蛋白酵素―榖胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）。它能使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，從而保護細胞膜的結構及功能不受過氧化物的干擾及損害。只有在硒存在之下，這個分解酶才能發揮活性。1957年這兩項成果成為引發了科學家開展廣泛深入對硒與健康關係的研究的基本因素。
4. 1973年John Rotruck等學者提出硒是榖胱甘肽過氧化物酶分子的一個重要組成部分，與免疫、抗老化、抗氧化、抗癌密切相關，在分子機制上確立了硒是人體必需的微量元素。Rotruck的研究成果促成了世界衛生組織（WHO）於1973年向外公告確認硒是人類和動物生命中必需的微量元素。也促使美國食品與藥物管理局(FDA)為保證人能獲得足夠的硒，於1974年規定在可食用動物的飼料中，必須添加一定劑量的硒。
5. 1930年代，中國東北地區爆發地區流行病，患者有心肌病變和休克等症狀，導致迅速死亡。因為黑龍江省克山縣是此病高流行的地區，所以被稱為克山症（Keshan disease）。當時因為戰亂，政府無力解決。中國政府於1960年代投入多組科學家深入災區經多年的研究，發現病患的抗氧化酵素硒含量偏低，主因是該地區的土壤含硒量偏低，居民無法從食物獲得足夠的硒量。證實克山病與地方性缺硒有關。這些流行地區居民在服用少量的硒酸鈉之後，在1970年代病情得以控制。
6. 八0年代中國科學家針對湖北百歲老人聚居區的土壤、水、穀物及百歲老人血液、頭髮硒含量測量，發現硒高於平均水平2至3倍。也發現中國第一長壽村廣西巴馬縣居民癌症發病率及心腦血管發病率只有全國平均水平的5%，其土壤的硒含量超過國際衛生組織公佈的正常值的5倍。證實長壽與硒攝取量呈現正相關。
7. 中美兩國科學家合作在河南省進行實驗，每天服用200微克硒可顯著降低癌症患者的死亡率，其中對胃癌患者（死亡率降低20％）及食道癌（死亡率降低17％）最為明顯。於樹玉教授在江蘇啟東縣13萬居民的肝癌高發區調查，發現補硒可使肝癌發生率下降35％，有肝癌家族史者發病率下降50％。
8. 中國學者楊光圻長達8年的調查研究後提出硒的生理需要量為40微克 /日，上限量為800微克/日。建議膳食硒供給量範圍為每日50至250微克，最高硒安全攝入量為每日400微克。此一建議獲得國際組織所採用。
9. 中國是缺硒地區，政府為了促進國民健康，在硒研究上可以說是跨學科的整合性全面研究，研究的成果在國際硒學術舞台上扮演了舉足輕重的角色。
10. 美國Larry C. Clark(克拉克) 在亞利桑那癌症中心對1312例癌症患者進行了13年大規模的試驗，1996年發表研究成果： 每日補充200微克硒，癌症死亡率下降了50%，癌症總發病率下降了37%。其中攝護腺癌發病率下降63%，結腸癌發病率下降58%，肺癌發病率下降46%。克拉克的這項實驗稱為硒防癌里程碑研究。
11. 九0年開始，可以說是硒研究的大放異彩年代。舉出一些重大的成果如下：
    1. 硒具有與胰島素相似的作用，可調節體內糖尿病的症狀
    2. 補硒有利於抑制病毒的複製，更重要的是硒可以直接殺死病毒
    3. 愛滋病毒感染的T細胞中硒蛋白含量減少，證明缺硒與愛滋病毒有關
    4. 硒蛋氨酸能夠激活抑癌基因P53。P53基因可以通過促使異常細胞凋亡或者阻礙癌細胞的複製而達到預防腫瘤的作用
    5. 在SARS冠狀病毒體內有硒結合蛋白質的存在，並推測這種硒蛋白可能與這種病毒的致病能力有關
    6. 大劑量硒與治療腸癌的化療藥物並用，有顯著效果。敏感性腸癌治癒率100％(單用化療藥物只有20％至30%)，不敏感性腸癌治癒率40％至80％(單用化療藥物只有0％至10％)
12. 國內學者在硒科技的研究上，也沒有讓中國學者專美於前。2015年中研院顏雪琪教授團隊破解硒蛋白的品管機制發表於《Science》期刊及2018年5月發表於《Molecular Cell》期刊。研究發現阿茲海默症、帕金森氏症、漸凍人和癌症等疾病，都與人體內缺陷蛋白質堆積相關。硒蛋白CRL2可以透過缺陷蛋白質尾端特徵辨識，將其降解成無害的胜肽或胺基酸。硒蛋白CRL2成為治療阿茲海默症新契機。
13. 從美國NCBI (國家生物技術資訊中心)查詢醫學論文，截至2018年底有關硒的國際醫學論文已累計33063篇。已被證實硒與抗氧化、及癌症、新血管疾病、糖尿病、失智症、阿茲海默症、巴金森氏症及紅斑性狼瘡等重大疾病的機制性表現。
14. 從1957年至今，經過60多年的探究，硒獲得了抗癌之王、生命火種等美譽。可以說很少有一種元素像硒一樣對人類生活產生如此深遠的影響。十九世紀補碘，二十世紀補鈣，而二十一世紀補硒已成為科學家的共識。